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深圳源兴:病毒载体开发前沿转化第一站 | 江湖之基因治...时间:2019-03-18

转自研发客    原创:程昊红研发客

深圳源兴基因技术有限公司(以下简称源兴基因)脱胎于清华大学的校办企业清华源兴。

 

成立于2000年的清华源兴很早就开始关注基因治疗领域,是推动今又生上市的赛百诺公司唯一财务投资方,同时公司自身也组建了进行基因治疗研发工作的团队。2015年,这一基因治疗研究中心完全独立出来,引进了风险投资,成为如今的源兴基因。

 

在体内基因治疗中,病毒载体是公认的一大挑战和业界的攻克方向,病毒载体的产业化也是阻碍中国基因治疗比肩美国的最大掣肘因素。而源兴基因主要的关注方向恰是这一基因治疗的重要支撑和主要挑战。在这一领域,源兴基因紧跟国际上的前沿技术,进行工艺的转化,为药企提供符合产业化、临床需求的病毒载体样本制备、生产开发。

 

细节处突破三大难题

2008年,863计划中有一项由魏于全院士牵头进行的研究,意在解决中国基因治疗病毒载体生产面临的3个问题,这3个问题正是临床用病毒载体必须克服、国内尚没有很好掌握其关键技术的部分。

 

源兴基因创始人周向军具体介绍了这3个关键因素:第一,在生产过程中,病毒载体有可能重新获得复制能力(RCA),这是作为药品需要排除掉的,因为病毒载体如果产生RCA,输入人体可能自我复制导致安全性隐患,FDA要求腺病毒产品在3×1010里不能存在一个RCA;第二,基因治疗成药对于病毒载体有滴度要求,FDA要求腺病毒载体滴度需大于3.3%,即30个载体中要有1个具感染能力,这影响的是产品在体内的疗效;第三,由于要回输体内,病毒载体制剂除了要求无菌、无热源,还对杂质残留有严格的控制,包括宿主细胞DNA残留、宿主细胞蛋白残留或小牛血清的残留,如果残留达不到标准,可能会引起过敏反应带来安全性问题,而目前将残留控制在药典要求水平是很有挑战的。

 

“病毒载体想要真正成为基因治疗药品,这三个因素是必须进行监管的。业内很多公司在做病毒载体生产,但是很多应用于科研,并不需要进行这三个因素的考虑,所以目前真正能够符合临床需求的病毒载体生产企业并不多。”周向军告诉研发客。

 

而源兴基因正专注于基因治疗相应药品制备服务,主要承接客户基因治疗产品的毒理研究、药学研究和临床样品制备等。因此,源兴基因要突破的显然也是这重要的三关。

 

周向军表示,由于国内还没有能力实现生产工艺的创新,所以源兴基因的策略是紧跟国外最前沿的技术和最新进展,利用不同的产品来摸索和优化,达到跟前沿报道中同样的工艺标准。而国际上针对三个因素的解决方案主要集中在两方面,包括采用新型的宿主包装细胞以及生产工艺的优化。

 

新包装细胞的应用主要是应对RCA和残留问题。采用新型宿主包装细胞可能降低发生同源重组的机会。载体生产方面,以人源细胞替代动物源细胞已经是10年间一大趋势,因为其可以降低病毒载体中宿主细胞和DNA残留,人体相比动物源残留的安全性隐患也更低。源兴目前已经从国外引入二代包装细胞株,并在一些病毒载体生产过程中,由动物源Vero细胞系逐渐过渡到应用人源的Hela细胞系。

 

在生产工艺优化方面,源兴基因也有两方面的改进尝试。一方面,源兴基因探索改用无血清条件培养的工艺,这是可以解决残留、提高滴度的重要手段。另外,源兴基因生产过程中最早采用的是贴壁细胞系统,目前已经开发悬浮细胞生产系统。这一系统适用于规模化生产的线性放大,可以满足产品上市后的生产需求。

 

据周向军介绍,源兴基因重视从每个环节单一技术突破,进而建立完整系统的通用型病毒载体GMP生产工艺与平台。目前,源兴基因的平台已经可以生产七八种不同的病毒载体。在国内,源兴基因承接20余家客户,囊括了多半国内处于临床阶段或已申报临床的基因治疗产品的样本制备生产。同时,源兴基因也承接了一些日本和欧洲的客户,如为法国梅里埃集团生产痘病毒载体、为日本九州大学SIV项目进行慢病毒临床样品制备工作。


引入罕见病基因治疗方案

除了CRO领域的快速推进,源兴基因其实也在探索具体基因治疗产品的开发。据周向军透露,源兴基因主要关注在罕见病的基因治疗产品。选择这一方向,考虑到两个因素:第一,源兴基因承接的客户主要以针对肿瘤的CAR-T、基因编辑产品为主,没有开发罕见病基因治疗产品的,而罕见病是国际上基因治疗主要的方向和趋势.从避开与客户的冲突角度考虑,源兴基因选择了客户不关注的领域;第二,由于国内二代测序技术的快速发展,华大基因、贝瑞基因均开发了无创产前和新生儿纯外显子检测等技术进行遗传病缺陷的检测。这意味着未来罕见病的检测将会变得更为普遍,罕见病的治疗将成为社会的刚需。在开发策略方面,源兴基因将采取与国外厂家合作,从国外引进相应产品,获得产品在中国权益的方式。周向军表示,由于中国发改委发布的《外商投资准入持别管理措施(负面清单)》中禁止外资投资基因诊断与治疗技术开发和应用,这一政策原因限制国外公司的基因治疗产品进入中国,正好为源兴基因的合作提供了机会。

目前,源兴基因已经与国外一些公司开展了引入合作的谈判,但具体项目尚未公开。


在被问及CRO业务与产品开发未来是否会有所侧重时,周向军说,源兴基因承接的客户均有上市产品生产的需求,源兴基因的首要业务是满足客户这方面的需求,建立GMP厂房进行上市产品的生产。生产平台实际上也是源兴基因其他业务发展的重要依托,海外很多公司愿意将产品许可给源兴基因,也看重公司所具备的病毒载体生产能力。